گیرنده های آنتی ژن کایمریک (CARs) زمینه پیشرفت امیدوارکننده ای را در درمان سرطان های نادر و چالش برانگیز ایجاد کرده اند. آنها می توانند درمان های هدفمند را برای از بین بردن سلول های تومور میسر کنند.
CARهای پپتید محور (PC-CARs) از «بارکدهای» پپتیدی خاصی استفاده می‌کنند که از پروتئین‌های درون سلول‌های تشکیل‌شده توسط انکوژن‌های بالقوه سرطان‌زا مشتق شده‌اند. اینها برای مکان یابی و حمله به سلول های سرطانی طراحی شده اند. آنتی ژن های لکوسیت انسانی (HLAs) این “بارکدها” را ارائه می دهند که به سیستم ایمنی در تشخیص پروتئین های خود از مهاجمان خارجی مانند ویروس ها کمک می کند.
با این حال، HLA ها، مشتق شده از ژن های بسیار متغیر با بیش از ۲۵۰۰۰ آلل، طراحی PC-CAR هایی را که آلل های خاص مرتبط با سرطان های مختلف را هدف قرار می دهند، چالش برانگیز می کند.
اکنون، محققان آزمایشگاه های همکار در بیمارستان کودکان فیلادلفیا (CHOP) ساختار پروتئین سه بعدی را نشان داده اند که توضیح می دهد چگونه PC-CAR ها “ستون فقرات” مجتمع های HLA را تشخیص می دهند. این اطلاعات ساختاری محققان را قادر می‌سازد تا درک کنند که چگونه CARها آنتی‌ژن‌های مرتبط با تومور را در بین آلل‌های HLA چند شکلی مختلف شناسایی می‌کنند و امکانات پزشکی دقیق را در درمان تومورهای پیچیده و چالش برانگیز افزایش می‌دهند.
این یافته ها در مجله Science Immunology منتشر شد.
چالش های روش درمانی
نویسنده ارشد Nikolaos G. Sgourakis، دانشیار مرکز پزشکی محاسباتی و ژنومی در CHOP، در مورد خطر القای سمیت بدون فواید درمانی هشدار می دهد که ممکن است CAR ها به درستی برای هدف قرار دادن آلل های خاص مرتبط با سرطان های خاص مطابقت نداشته باشند. بررسی ساختارهای پیچیده سه‌بعدی امکان طراحی ماشین‌های با قابلیت هدف قرار دادن چندین HLA را فراهم می‌کند و کارایی درمانی را افزایش می‌دهد.
درمان‌های قبلی CAR آنتی‌ژن‌های خاص سرطان را روی سطح سلول تومور هدف قرار می‌دادند و اهداف غیرقابل دسترس را در سلول‌ها باقی می‌گذاشتند. این مطالعه نشان می‌دهد که این اهداف پنهان در نهایت به پپتید روی سطح سلول تبدیل می‌شوند و مانند «بارکد» برای درمان عمل می‌کنند. با این حال، به دلیل تنوع زیاد در آلل‌های HLA، درمان‌های CAR ممکن است بسته به پپتیدهای بیان شده، تنها به بخشی از بیماران کمک کند.
این مطالعه از سنجش‌های بیوشیمیایی، شبیه‌سازی دینامیک مولکولی و آنالیزهای ساختاری برای تعیین واکنش متقاطع در کلاس‌های خاصی از HLA استفاده کرد. علیرغم تنوع در “بارکد”های پپتیدی، “ستون فقرات” مشابه این HLA ها امکان شناسایی توسط درمان PC-CAR را فراهم می کند.
CHOP، پیشگام در توسعه PC-CAR، آزمایش‌های بالینی در حال انجامی دارد که بیماران را بر اساس ژنوتیپ‌های HLA آنها برای بررسی اثربخشی PC-CAR در درمان سرطان‌های نادر و پیچیده آزمایش می‌کند. دکتر جان ام. ماریس، یکی از نویسندگان ارشد این مطالعه، بر اهمیت یافتن اهداف خاص روی سلول های سرطانی برای ایمن و موثر بودن درمان با سلول های CAR T تاکید می کند. سلول های PC-CAR T که فقط نشانگرهای سرطانی را هدف قرار می دهند، طرحی برای درمان سرطان های چالش برانگیز ارائه می دهند.
